Dieta y enfermedad de la enfermedad de cirrosis biliar primaria (PBC)

¿Qué debo saber sobre la cirrosis biliar primaria (PBC)?

¿Cuál es la definición médica de cirrosis biliar primaria (PBC)?

• La cirrosis biliar primaria (PBC) es una enfermedad crónica (de larga duración) caracterizada por inflamación progresiva y destrucción de los pequeños conductos biliares dentro del hígado.

¿Qué son los conductos biliares y qué hacen?

• Los conductos biliares son pequeños tubos que transportan la bilis desde el hígado a los conductos hepáticos más grandes y hacia la vesícula biliar, donde se almacena la bilis hasta que una persona come. La bilis se libera de la vesícula biliar a través del conducto biliar común hacia el intestino delgado, donde descompone los alimentos para su absorción. Los nutrientes se absorben en el intestino delgado para el uso del cuerpo.
• El sistema de plomería comienza en el hígado con conductos de calibre muy pequeño que se conectan a conductos de calibre cada vez más grandes, como un árbol en el que las ramas se conectan a ramas pequeñas que se conectan a ramas más grandes. De hecho, este sistema a menudo se conoce como el árbol biliar. Los grandes conductos biliares derecho e izquierdo, aún dentro del hígado, se conectan a un conducto biliar común aún más grande que se extiende fuera del hígado hacia el intestino delgado, justo más allá del estómago. El conducto biliar común se conecta por el conducto cístico a la vesícula biliar.
• La vesícula biliar es un órgano en forma de pera, expansible, similar a un saco en el sistema biliar. Los conductos biliares ramificados atraviesan tejidos especiales en el hígado, llamados tractos porta, que actúan como conductos para los conductos. De hecho, los tractos de portal ramificado que contienen los conductos biliares también contienen los vasos sanguíneos que entran y salen del hígado.
• Los conductos biliares transportan bilis, un líquido que es producido por las células del hígado (hepatocitos) y modificado por las células del revestimiento biliar (epitelial) a medida que fluye a través de los conductos hacia el intestino delgado.
• La bilis contiene sustancias necesarias para la digestión y absorción de grasas llamadas ácidos biliares, así como otros compuestos que son productos de desecho, como el pigmento bilirrubina. (La bilirrubina es un compuesto amarillo-naranja producido por la descomposición de la hemoglobina de los glóbulos rojos viejos).
• La bilis se almacena en la vesícula biliar entre comidas y se descarga en el intestino delgado durante la digestión de las comidas.

¿Cuáles son los primeros signos de PBC?

• La inflamación en PBC comienza en el tracto portal del hígado e involucra los pequeños conductos biliares en estas áreas. La destrucción de los pequeños conductos biliares bloquea el flujo normal de bilis hacia el intestino. El término médico para disminuir el flujo de bilis es colestasis. (Chole significa bilis y estasis significa falla o disminución del flujo).
• La colestasis es un aspecto muy importante de esta enfermedad. A medida que la inflamación continúa destruyendo más de estos conductos biliares, se propaga para destruir las células hepáticas cercanas (hepatocitos). A medida que avanza la destrucción inflamatoria de los hepatocitos, se forma tejido cicatricial (fibrosis) y se propaga a través de las áreas de destrucción.
• Los efectos combinados de inflamación progresiva, cicatrización y toxicidad de la bilis atrapada dentro de los hepatocitos (células hepáticas) culminan en cirrosis. La cirrosis se define como la etapa de la enfermedad cuando existe una cicatrización generalizada del hígado y grupos (nódulos) de hepatocitos que se reproducen (se regeneran) dentro de las cicatrices.
• Dado que la cirrosis ocurre solo en la etapa posterior de PBC, el nombre de cirrosis biliar primaria es en realidad un nombre inapropiado para los pacientes en las primeras etapas de la enfermedad. Sin embargo, el término más técnicamente correcto y pesado para PBC, colangitis destructiva crónica no supurativa, nunca se ha utilizado ampliamente y es poco probable que reemplace PBC.

Incidencia de cirrosis biliar primaria

PBC es una enfermedad que afecta desproporcionadamente a las mujeres, con 10 mujeres por cada hombre que tiene la enfermedad. También es una enfermedad de la edad adulta que, curiosamente, nunca se ha diagnosticado en la infancia. El diagnóstico se realiza con mayor frecuencia en mujeres de mediana edad de entre 30 y 60 años. PBC se considera una enfermedad poco común, pero no rara. Los estudios indican que el número de personas con CBP en un momento dado (denominado prevalencia de la enfermedad) varía de 19 a 251 por millón de habitantes en varios países. Si estas cifras se ajustan para compensar el hecho de que el PBC se encuentra solo en adultos y que el 90% de los individuos afectados son mujeres, entonces la prevalencia calculada es de aproximadamente 25 a 335 por millón de mujeres y de 2.8 a 37 por millón de hombres.

Los estudios más grandes y mejores a largo plazo de PBC se han llevado a cabo en el norte de Inglaterra. Sus hallazgos indican que el número de casos nuevos de PBC a lo largo del tiempo (denominado incidencia de la enfermedad) ha aumentado constantemente de 16 por millón de población en 1976 a 251 por millón en 1994. Desafortunadamente, no se han realizado estudios similares en otros lugares para validar o refutar la creencia de que la incidencia y prevalencia de PBC está aumentando en todo el mundo .

Un estudio exhaustivo realizado en el norte de Inglaterra entre 1987 y 1994 fue diseñado específicamente para encontrar personas con PBC. Utilizando criterios estrictos para el diagnóstico de PBC, identificaron un total de 770 pacientes. De estos, el número de personas recién diagnosticadas con PBC durante solo estos 7 años fue de 468. Por lo tanto, los investigadores clínicos interesados ​​en PBC habían llevado a cabo estudios epidemiológicos extensos (causa y distribución) de PBC durante casi 20 años en esta misma área geográfica. Tal enfoque concentrado de esfuerzo respalda firmemente la opinión de que el aparente aumento en el número de personas con PBC es de hecho un verdadero aumento.

¿Cuáles son los síntomas de la cirrosis biliar primaria?

Los síntomas y signos físicos (hallazgos) en individuos con PBC se pueden dividir en esas manifestaciones debido a:

• PBC en sí
• Complicaciones de la cirrosis en PBC
• Enfermedades a menudo asociadas con PBC

Los múltiples signos y síntomas (manifestaciones) de la cirrosis biliar primaria, sus enfermedades asociadas y las complicaciones de la cirrosis.

Cirrosis biliar primaria	Enfermedades Asociadas	Complicaciones de cirrosis
Fatiga	Disfunción tiroidea	Edema y ascitis.
Comezón	Síndrome de sicca	Sangrado de varices
Enfermedad ósea metabólica	El fenómeno de Raynaud	Encefalopatía hepática
Xantomas	Esclerodermia	Hiperesplenismo
Absorción de grasas y vitaminas.	Artritis Reumatoide	Carcinoma hepatocelular
Ictericia	Enfermedad celíaca
Hiperpigmentación	Enfermedad inflamatoria intestinal
	Infección del tracto urinario

Sin embargo, las personas con PBC a menudo no tienen ningún síntoma. En el gran estudio de 770 pacientes con PBC en el norte de Inglaterra, el 56% no tenía síntomas al momento del diagnóstico.

¿Cuáles son los factores de riesgo para la cirrosis biliar primaria?

La identificación de los factores de riesgo para desarrollar PBC debería ser una prioridad importante, pero sorprendentemente se ha realizado poca investigación en esta área. Una encuesta de 2002 utilizó preguntas de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición del gobierno de los Estados Unidos. Esta encuesta comparó las respuestas de 199 pacientes con PBC con las de 171 hermanos y 141 amigos de los pacientes. Como se anticipó, los pacientes con CBP eran predominantemente mujeres (10 a 1 mujeres a hombres), y la edad promedio era de 53 años.

Los pacientes informaron haber tenido una alta frecuencia de otras enfermedades autoinmunes, incluido el síndrome de Sicca en 17.4% y el fenómeno de Raynaud en 12.5%. Curiosamente, el 6% informó que al menos otro miembro de la familia tenía PBC. El análisis estadístico mostró que los riesgos de desarrollar PBC para pacientes en comparación con amigos como controles fueron:

• 492% mayor por haber tenido otras enfermedades autoinmunes
• 204% mayor por haber fumado cigarrillos
• 186% mayor por haber tenido amigdalectomía
• 212% mayor entre las mujeres por haber tenido infecciones del tracto urinario o infecciones vaginales.

Se encontraron mayores riesgos similares para los pacientes con PBC cuando se los comparó con los hermanos sin PBC.

¿Qué causa la cirrosis biliar primaria?

La causa de PBC sigue sin estar clara. La información actual sugiere que la causa puede involucrar autoinmunidad, infección o predisposición genética (hereditaria), actuando solo o en alguna combinación. Una comprensión completa de la causa de PBC requerirá dos tipos de información. Una, denominada etiología, es la identificación de los eventos iniciadores (desencadenantes). El otro, denominado patogénesis, es el descubrimiento de las formas (mecanismos) por los cuales los eventos desencadenantes conducen a la destrucción inflamatoria de los conductos biliares y los hepatocitos. Desafortunadamente, ni la etiología ni la patogénesis de PBC aún se han definido.

Los siguientes temas se relacionan con la causa de PBC:

• ¿Cuál es el papel de la autoinmunidad?
• ¿Qué son los anticuerpos antimitocondriales (AMA)?
• ¿El AMA reacciona con los conductos biliares?
• ¿Qué causa la destrucción de los conductos biliares en PBC?
• ¿Cuál es el papel de la infección?
• ¿Cuál es el papel de la genética?

¿Cuál es el papel de la autoinmunidad?

La mayoría de los expertos presumen que la PBC es una enfermedad autoinmune, que es una enfermedad que ocurre cuando los tejidos del cuerpo son atacados por su propio sistema inmune (defensa). ( Auto significa auto .) La diabetes tipo 1 es un ejemplo de una enfermedad autoinmune en la que algún tipo de infección transitoria (una que luego desaparece) desencadena una reacción inmune en una persona susceptible (genéticamente predispuesta). Esta reacción inmune particular en la diabetes destruye selectivamente las células del páncreas que producen insulina.

A pesar de la fuerte evidencia para apoyar el concepto de que PBC también es una enfermedad autoinmune, algunas características de PBC no son características de la autoinmunidad. Por ejemplo, todas las demás enfermedades autoinmunes se producen tanto en niños como en adultos, mientras que, como ya se mencionó, el PBC nunca se ha diagnosticado en la infancia. PBC y otras enfermedades autoinmunes, sin embargo, están asociadas con anticuerpos (pequeñas proteínas que se encuentran en la sangre y las secreciones corporales) que reaccionan con las proteínas del cuerpo, que se conocen como autoantígenos .

Una comparación entre la cirrosis biliar primaria y las enfermedades autoinmunes clásicas

Característica	Cirrosis biliar primaria	Autoinmunidad clásica
Predominantemente mujeres	Sí	Sí
Edad al diagnóstico	Sólo para adultos	Niños y adultos
Autoanticuerpos	Sí	Sí
Antígenos reconocidos por autoanticuerpos	Restringido (pocos)	Diverso (muchos
HLA (linfocito humano Antígeno) asociaciones	Débiles	Fuerte
Asociación con otros Enfermedades autoinmunes	Sí	Sí
Respuesta a medicamentos que suprimir el sistema inmune	Pobre	Bueno

Los tipos específicos de glóbulos blancos llamados linfocitos B producen anticuerpos. Los anticuerpos reconocen objetivos específicos de proteínas llamados antígenos (sustancias que son capaces de causar la producción de anticuerpos). Para facilitar nuestra discusión sobre la autoinmunidad, veamos primero qué sucede en el tipo más común de inmunidad . Se necesitan antígenos nuevos o extraños para producir este tipo habitual de inmunidad. Las vacunas, los organismos infecciosos (como virus o bacterias) o los tejidos trasplantados quirúrgicamente contienen dichos antígenos extraños. Entonces, por ejemplo, cuando una persona se vacuna por primera vez para prevenir el tétanos, esa persona se expone nuevamente a las proteínas del tétanos, que son antígenos extraños. ¿Qué pasa entonces?

Primero, las células especializadas dentro de los tejidos del cuerpo absorben y digieren las proteínas del tétanos. Luego, los fragmentos de proteínas se unen a moléculas especiales llamadas moléculas HLA que son producidas por el complejo HLA. (HLA es una abreviatura de H uman L eukocyte A ntigen). El complejo HLA es un grupo de genes heredados ubicados en el cromosoma 6. Las moléculas HLA controlan la respuesta inmune de una persona. Luego, los fragmentos de proteína (antígeno) unidos a las moléculas de HLA se ponen en acción (activan o estimulan) glóbulos blancos especializados llamados linfocitos T. Los linfocitos T comienzan a multiplicarse (reproducirse) y secretan señales químicas en su entorno.

Otro tipo de glóbulo blanco, llamado linfocitos B, también entra en escena. Los linfocitos B tienen moléculas en su superficie, llamadas inmunoglobulinas (Ig) que pueden unirse directamente a antígenos de tétanos no digeridos . Una parte esencial del sistema inmune del cuerpo, las inmunoglobulinas son anticuerpos que se unen a sustancias extrañas, como las bacterias, y ayudan a destruirlas. Esta unión activa los linfocitos B, es decir, los prepara para la acción. Mientras tanto, los productos químicos secretados mencionados anteriormente de los linfocitos T activados proporcionan una señal auxiliar para los linfocitos B. Esta señal le dice a los linfocitos B que comiencen a secretar las inmunoglobulinas (anticuerpos específicos) que reconocen con precisión el antígeno tetánico estimulante.

La conclusión aquí es que los anticuerpos que se unen e inactivan específicamente las proteínas del tétanos evitan que una persona inmunizada desarrolle tétanos. Además, tanto los linfocitos T como los B residen en el cuerpo como células de memoria . Esto significa que pueden recordar generar mayores cantidades de anticuerpos contra los antígenos del tétanos cada vez que una persona recibe una vacuna de refuerzo de la vacuna. Entonces, eso es lo que sucede en el tipo común de inmunidad.

Por el contrario, en autoinmunidad, los autoanticuerpos producidos por los linfocitos B reaccionan contra antígenos propios o antígenos en lugar de contra antígenos extraños. En esta reacción, los linfocitos B activados aún requieren la ayuda de sustancias químicas secretadas por los linfocitos T activados. Aunque el sistema inmunitario humano es capaz de reconocer un número casi infinito de antígenos, normalmente no reconoce ni responde a los autoantígenos . La ausencia esperada de respuestas inmunes contra uno mismo se llama tolerancia.

Por lo tanto, en todas las enfermedades autoinmunes, incluida la PBC, la tolerancia (ausencia de una respuesta inmune) se vuelve defectuosa (se pierde) para los autoantígenos reconocidos por los linfocitos T y B. En otras palabras, se produce una respuesta inmune a los autoantígenos. Además, en las enfermedades autoinmunes, los linfocitos B inicialmente producen autoanticuerpos que reconocen un solo autoantígeno. Con el tiempo, sin embargo, los linfocitos B producen nuevos autoanticuerpos que reconocen autoantígenos adicionales que son distintos del autoantígeno inicial. PBC, sin embargo, es la única enfermedad supuestamente autoinmune en la que esta secuencia no ocurre. En otras palabras, en PBC, los autoanticuerpos reconocen solo el autoantígeno inicial.

¿Qué son los anticuerpos antimitocondriales (AMA)?

Entre el 95% y el 98% de las personas con PBC tienen autoanticuerpos en la sangre que reaccionan con el revestimiento interno de las mitocondrias. Estos autoanticuerpos se denominan anticuerpos antimitocondriales (AMA). Las mitocondrias son las fábricas de energía presentes dentro de todas nuestras células, no solo las células del hígado o los conductos biliares. Las mitocondrias utilizan el oxígeno transportado en la sangre desde los pulmones como combustible para generar energía. El AMA se une a los antígenos proteicos que están contenidos en complejos multienzimáticos (paquetes de enzimas) dentro del revestimiento interno de las mitocondrias. Los complejos multienzimáticos producen reacciones químicas clave necesarias para la vida. Estos complejos se denominan multienzimas porque están formados por múltiples unidades enzimáticas.

AMA reacciona específicamente contra un componente de este complejo multienzimático llamado E2. En PBC, AMA reacciona preferentemente con el componente E2 de una de las multienzimas que se llama complejo de piruvato deshidrogenasa (PDC). En consecuencia, el antígeno se designa como PDC-E2. La importancia práctica de todo esto es que el antígeno PDC-E2 ahora se usa, como se discutirá más adelante, en una prueba de diagnóstico para la detección de AMA. El antígeno PDC-E2 también se conoce como M2, un término introducido para designarlo como el segundo antígeno mitocondrial descubierto por investigadores interesados ​​en PBC.

¿El AMA reacciona con los conductos biliares?

En la medida en que los conductos biliares son los principales objetivos de destrucción en PBC, se preguntó si el AMA reacciona con el revestimiento de las células epiteliales de los conductos biliares. Entonces, los investigadores prepararon anticuerpos contra PDC-E2. Como se esperaba, descubrieron que estos anticuerpos se unían a las mitocondrias dentro de las células. Pero, efectivamente, la información reciente sugiere que estos autoanticuerpos AMA también se unen a PDC-E2 que se encuentra fuera de las mitocondrias pero dentro de las células epiteliales que recubren los conductos biliares. De hecho, estas células son los principales objetivos de destrucción en PBC.

Esta acumulación de PDC-E2 dentro de las células epiteliales biliares se observa exclusivamente en los hígados de pacientes con PBC, y no en hígados normales o en hígados de pacientes con cualquier otro tipo de enfermedad hepática. Curiosamente, también se observó en los hígados de esos dos a cinco por ciento de los pacientes con PBC que no tienen AMA en la sangre (PBC negativo a AMA). Además, la unión intensa de estos anticuerpos a las células epiteliales biliares también fue la primera indicación de recurrencia de PBC en un hígado trasplantado. (La PBC a veces se trata con un trasplante de hígado, que se discutirá más adelante).

Estas observaciones llevaron a especular que los anticuerpos realmente estaban reaccionando con un antígeno de un agente infeccioso. La idea era que el agente infeccioso estaba presente en las células epiteliales biliares de pacientes con PBC y que el agente también podía infectar las células biliares de un hígado trasplantado. (Consulte la sección a continuación sobre el papel de la infección).

¿Qué causa la destrucción de los conductos biliares en PBC?

Los AMA son tremendamente importantes como marcadores de diagnóstico en pacientes con PBC. A pesar de eso, no existe evidencia de que el AMA en sí mismo cause la destrucción de las células epiteliales biliares que recubren los pequeños conductos biliares. Ni la presencia ni la cantidad (título) de AMA en la sangre parecen estar relacionadas con la destrucción inflamatoria de los conductos biliares. De hecho, la inmunización de animales con el antígeno PDC-E2 da como resultado la producción de AMA sin ningún daño hepático o del conducto biliar (patología).

¿Qué causa, entonces, la destrucción de los conductos biliares en PBC? La inspección de las biopsias hepáticas de individuos con PBC indica que los linfocitos T rodean e invaden los pequeños conductos biliares. Por lo tanto, los linfocitos T parecen ser responsables de la muerte de las células epiteliales biliares que recubren los conductos y la destrucción de los conductos biliares. Los linfocitos T capaces de matar directamente a las células objetivo (por ejemplo, las células epiteliales biliares) se denominan linfocitos T citotóxicos, lo que significa que estas células T son tóxicas para las células objetivo. Y, de hecho, se ha observado que los linfocitos T citotóxicos en las biopsias hepáticas invaden los conductos biliares y están presentes en áreas donde mueren las células epiteliales biliares.

Se sabe que otros linfocitos T que rodean los conductos biliares producen químicos que también pueden causar la muerte de las células epiteliales biliares. Algunos de estos químicos en realidad estimulan a las células epiteliales biliares para que segreguen pequeñas proteínas que atraen más linfocitos T. Paradójicamente, entonces, esta respuesta de las células epiteliales biliares podría provocar una lesión aún mayor en los conductos biliares, en una especie de círculo vicioso.

Estudios recientes de linfocitos T aislados de los hígados inflamados de pacientes con PBC han demostrado que estos linfocitos T pueden, de hecho, matar células epiteliales biliares. Además, muchos de los linfocitos T reconocieron los fragmentos digeridos de PDC-E2. Estas observaciones sugieren la posibilidad (hipótesis) de que los linfocitos T puedan atacar las células epiteliales biliares porque estas células muestran antígenos PDC-E2 en sus moléculas HLA (antígeno de linfocitos humanos) a las que reaccionan los linfocitos T. Sin embargo, no hay evidencia directa que respalde esta hipótesis. El hecho es que los antígenos reales en las células epiteliales biliares que se reconocen por los linfocitos T destructivos invasores aún no se han determinado. Sin embargo, las células epiteliales biliares contienen moléculas, como la molécula de adhesión intercelular-1, que se requieren para que los linfocitos T activados se adhieran a las células que matan.

¿Cuál es el papel de la infección?

La posibilidad de que la PBC sea causada por una infección con un virus, bacteria u hongo ha generado una serie de estudios. Hasta la fecha, ninguno ha demostrado de manera concluyente que PBC es una enfermedad infecciosa o incluso que se desencadene por una infección autolimitada (no persistente). Claramente, el PBC no está asociado con la infección por ninguno de los virus de hepatitis conocidos. Además, ninguno de los nuevos virus que pueden causar enfermedades hepáticas se ha encontrado preferencial o exclusivamente en individuos con PBC.

Los investigadores actualmente están buscando pistas que sugieran que las células epiteliales biliares de las personas con PBC pueden contener un virus infeccioso que pertenece a la clase de virus llamados retrovirus. (El virus de la inmunodeficiencia humana, VIH, es un ejemplo de un retrovirus). Estos estudios han identificado fragmentos genéticos de un retrovirus en las células epiteliales biliares de las personas con PBC. Sin embargo, se requiere más investigación para responder a la importante pregunta de si la PBC es causada por una infección retroviral.

La posibilidad de que la PBC sea causada por una infección con bacterias ha intrigado a los investigadores clínicos durante décadas. Usted ve, las mitocondrias en las células de los mamíferos se derivaron, durante la evolución, de las bacterias. Por lo tanto, muchas bacterias contienen antígenos que reaccionan con el AMA que se encuentra en individuos con PBC. Algunas de estas bacterias han sido cultivadas a partir de la orina de individuos con PBC que tienen infecciones recurrentes del tracto urinario. Curiosamente, como se discutió más adelante, la infección recurrente del tracto urinario se ha reconocido como un factor de riesgo para desarrollar PBC.

Esta asociación entre la infección del tracto urinario y la PBC condujo a la especulación de que una infección bacteriana podría desencadenar una respuesta inmune que se convirtió en una reacción autoinmune. Aunque esta especulación es plausible, actualmente no hay evidencia directa de que esta secuencia de eventos ocurra en PBC. De hecho, ahora existen técnicas moleculares para detectar hígados en busca de cualquier tipo de bacteria. Hasta ahora, este tipo de estudios no han encontrado evidencia de una infección bacteriana crónica en PBC.

Otra posibilidad intrigante es que una infección con un virus, bacteria, hongo o parásito podría introducir proteínas extrañas que imitan los antígenos proteicos de las mitocondrias. Una respuesta inmune contra estas proteínas extrañas podría desarrollar anticuerpos y linfocitos T que reaccionan con las autoproteínas simuladas, lo que resulta en autoinmunidad. En otras palabras, el sistema inmunitario del cuerpo responde a las proteínas extrañas pero reacciona contra sus propias proteínas mitocondriales. Este fenómeno se llama mimetismo molecular .

Uno de los mejores ejemplos de mimetismo molecular se encuentra en la fiebre reumática. Esta condición es una reacción autoinmune que afecta la piel, las articulaciones y el músculo cardíaco, que es causada por una respuesta inmune a una infección bacteriana estreptocócica. Ahora, la fiebre reumática generalmente se diagnostica a las pocas semanas de tener faringitis estreptocócica. Los médicos, por lo tanto, reconocieron la relación entre los dos eventos (infección estreptocócica y fiebre reumática) antes de que se entendiera la mímica molecular. Sin embargo, la PBC suele ser una afección más sutil que podría no diagnosticarse durante muchos años. Por lo tanto, si una infección transitoria desencadenara un mimetismo molecular en PBC, causando una reacción autoinmune, la relación entre la infección y la enfermedad autoinmune podría perderse fácilmente.

¿Cuál es el papel de la genética?

La PBC no se transmite por herencia de los padres con la enfermedad a sus hijos. Por lo tanto, PBC no es una enfermedad hereditaria (genética) clásica, como lo es la diabetes, por ejemplo. Claramente, sin embargo, los genes de nuestro sistema inmune controlan las respuestas humanas a las infecciones con bacterias y virus. Los genes del sistema inmune también controlan el riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes. Los estudios han demostrado que existen algunas asociaciones débiles entre PBC y ciertos genes hereditarios específicos del sistema inmune. El hecho de que muchas personas sin PBC también tengan estos genes inmunes idénticos indica que los genes en sí mismos no determinan si un paciente desarrolla la enfermedad.

En consecuencia, parece probable que algunos genes inmunes creen susceptibilidad a PBC, pero la enfermedad no ocurre sin eventos adicionales. Además de eso, ciertos otros genes inmunes pueden controlar la progresión de la enfermedad. Estos genes son más comunes en individuos con PBC avanzado que en individuos con las primeras etapas de PBC. De hecho, recientemente, se descubrió que genes adicionales involucrados en la señalización inmune son marcadores tanto de susceptibilidad como de progresión de la enfermedad. Los estudios que se realizan actualmente en individuos cuyos parientes cercanos también tienen PBC pueden aclarar exactamente qué genes están asociados con la susceptibilidad y la progresión de PBC.

Manifestaciones debidas a la cirrosis biliar primaria en sí

Se discutirán las siguientes manifestaciones (síntomas y hallazgos) debido a PBC:

• Fatiga
• Comezón
• Enfermedad metabólica ósea
• Xantomas
• Ictericia
• Hiperpigmentación
• Malignidad

Fatiga

El síntoma más común de PBC es la fatiga. La presencia y gravedad de la fatiga, sin embargo, no se corresponde (correlaciona) con la gravedad de la enfermedad hepática. Cabe señalar que la fatiga significativa puede ser la causa o el resultado de la dificultad para dormir o la depresión.

La fatiga asociada con la inflamación del hígado a menudo se caracteriza por una energía normal durante la mitad inicial o dos tercios del día, seguida de una profunda pérdida de energía que requiere descanso o una reducción sustancial de la actividad. Por lo tanto, cuando las personas informan que están exhaustas por la mañana, es probable que la falta de sueño y la depresión sean la causa del agotamiento en lugar de la PBC. La mayoría de las personas con PBC informan que una siesta no los rejuvenece. Por el contrario, muchas personas con PBC inexplicablemente experimentan días ocasionales sin pérdida de energía.

En resumen, las principales características de la fatiga debido a la inflamación del hígado en PBC son:

• La fatiga a menudo está ausente por la mañana.
• Disminución rápida de energía más tarde en el día
• No rejuvenecer con un período de descanso
• Días ocasionales sin fatiga.

Comezón

Casi tan común como la fatiga en PBC, la picazón (prurito) de la piel afecta a la mayoría de las personas en algún momento durante la enfermedad. La picazón tiende a ocurrir temprano en el curso de la enfermedad, cuando las personas aún tienen una buena función hepática. De hecho, la picazón puede incluso ser el síntoma inicial de PBC.

Es interesante notar que algunas mujeres con PBC experimentaron picazón durante el último trimestre (tres meses) de un embarazo anterior, antes de saber acerca de su PBC. En una condición llamada colestasis del embarazo, algunas mujeres normales durante el último trimestre desarrollan colestasis y picazón que se resuelven después del parto. (Recuerde que la colestasis significa disminución del flujo de bilis). Por supuesto, la mayoría de las mujeres con colestasis del embarazo no desarrollan PBC. Sin embargo, resulta que algunas mujeres diagnosticadas con PBC tienen antecedentes de haber tenido tal picazón durante un embarazo anterior.

Característicamente, la picazón en PBC comienza en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Más tarde, puede afectar a todo el cuerpo. La intensidad fluctúa en un ritmo circadiano, lo que significa que la picazón puede empeorar por la noche y mejorar durante el día. La picazón nocturna puede interrumpir el sueño y provocar privación del sueño, fatiga y depresión. En raras ocasiones, la picazón es tan severa y no responde a la terapia que la persona puede volverse suicida. La picazón y el rascado prolongados causan marcas de rasguño (excoriaciones), engrosamiento y oscurecimiento de la piel.

La causa (etiología y patogénesis) de la picazón sigue sin estar clara. Los ácidos biliares, como se mencionó anteriormente, normalmente se transportan en la bilis desde el hígado, a través de los conductos biliares, hasta el intestino. La mayoría de los ácidos biliares se reabsorben en el intestino y regresan al hígado para su reprocesamiento y reciclaje. En la colestasis, por lo tanto, los ácidos biliares regresan del hígado, se acumulan en la sangre y, durante algunos años, se presume que son la causa de la picazón. Sin embargo, los estudios modernos han refutado la noción de que la picazón en PBC y otras enfermedades hepáticas colestáticas es causada por los ácidos biliares.

Recientemente, se consideró que la picazón se debió (se postuló) a la acumulación de una endorfina, una sustancia natural que se une (se une) a los receptores naturales (aceptores) para la morfina en los nervios. Usted ve, los nervios en la piel llevan la sensación de picazón. De hecho, el hallazgo de que la picazón mejoró en algunas personas tratadas con medicamentos que bloquean la unión de la morfina o las endorfinas a los nervios respalda esta consideración. Sin embargo, muchos pacientes no responden a estos medicamentos bloqueantes, lo que sugiere que otras causas o mecanismos están involucrados en la producción de picazón.

Enfermedad metabólica ósea

Las personas con PBC pueden experimentar dolor en los huesos de las piernas, la pelvis, la espalda (columna vertebral) o las caderas. Este dolor óseo puede provenir de una de las dos enfermedades óseas, osteoporosis (a veces denominada huesos delgados) u osteomalacia (huesos blandos). Las personas con PBC tienen una mayor probabilidad de tener huesos mal calcificados en comparación con las personas normales de la misma edad y sexo. Sin embargo, la mayoría de las personas con osteoporosis u osteomalacia no tienen dolor óseo. Aún así, una minoría experimenta dolor en los huesos que puede ser severo, a menudo debido a fracturas óseas.

Los huesos mal calcificados (osteopenia) caracterizan tanto la osteoporosis como la osteomalacia. Sin embargo, se desconoce la causa de la osteopenia en la osteoporosis, aunque el desarrollo de la osteoporosis tiende a acelerarse en las mujeres después del inicio de la menopausia. En la osteoporosis, hay una pérdida crónica y acelerada de calcio y proteínas de los huesos. Por el contrario, en la osteomalacia, la osteopenia es el resultado de la incapacidad de los huesos para calcificarse. La causa de la osteomalacia es la deficiencia de vitamina D.

Si bien el procesamiento del cuerpo (metabolismo) de calcio y vitamina D en la dieta es normal en PBC, el metabolismo óseo es anormal. El metabolismo óseo normal implica un equilibrio continuo entre la producción de hueso nuevo, la calcificación del hueso y la pérdida de hueso. La vitamina D juega un papel clave en la regulación de la deposición de calcio en los huesos. Entonces, ¿qué causa la deficiencia de vitamina D en PBC? En primer lugar, las personas con PBC y colestasis avanzada, generalmente reconocida por una ictericia significativa, pueden tener una capacidad disminuida para absorber la vitamina D de la dieta intestinal. (Consulte la sección sobre malabsorción de grasa e ictericia). Además, la función pancreática deficiente, la enfermedad celíaca y la esclerodermia con sobrecrecimiento bacteriano pueden estar presentes en algunas personas con PBC. Cada una de estas afecciones puede afectar aún más la capacidad de absorber la vitamina D de los intestinos.

La deficiencia de vitamina D resultante es la causa de la disminución del depósito de calcio en los huesos en la osteomalacia. Dicho todo esto, en comparación con la osteoporosis, la osteomalacia es rara, especialmente entre las personas que están expuestas a la luz solar durante todo el año. Esto se debe a que la luz solar estimula la producción de vitamina D en la piel, lo que puede compensar la mala absorción de vitamina D de la dieta.

Xantomas

El colesterol puede depositarse en la piel alrededor de los ojos o en los pliegues de la piel de las palmas, las plantas, los codos, las rodillas o las nalgas. Colectivamente, estos depósitos cerosos y elevados se llaman xantomas. Dichos depósitos alrededor de los ojos también se conocen como xantalasma. Los xantomas son más comunes en PBC que en cualquier otra enfermedad hepática asociada con colestasis. La mayoría de los xantomas no causan síntomas, pero los de las palmas a veces pueden ser dolorosos. En raras ocasiones, los xantomas se depositan en los nervios y causan una neuropatía (enfermedad del nervio). Esta neuropatía se caracteriza por una sensación anormal en las partes del cuerpo, con mayor frecuencia en las extremidades, suministradas por los nervios afectados.

Aunque los niveles elevados de colesterol en la sangre son comunes en PBC y otras enfermedades hepáticas con colestasis, los xantomas se desarrollan en menos del 5% de las personas diagnosticadas con PBC. Los xantomas tienden a no ocurrir hasta que el colesterol sérico se eleva a niveles muy altos, por ejemplo, superiores a 600 mg / dL. Los xantomas tienden a desaparecer espontáneamente en individuos con enfermedad hepática avanzada debido a la producción deteriorada de colesterol por el hígado dañado. Es importante destacar que los altos niveles de colesterol en suero en PBC no parecen aumentar el riesgo de enfermedad cardíaca porque la composición del colesterol es diferente del colesterol habitual (atípico) y no se deposita fácilmente en los vasos sanguíneos.

Malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles

A medida que la cantidad de ácidos biliares que ingresan al intestino disminuye con el aumento de la colestasis, las personas pueden perder la capacidad de absorber toda la grasa presente en su dieta. Esta reducción en la absorción de grasa, llamada malabsorción, ocurre porque los ácidos biliares son necesarios para la absorción intestinal normal de la grasa. Entonces, cuando la colestasis avanzada evita que cantidades adecuadas de ácidos biliares lleguen al intestino delgado, se reduce la absorción de grasa en la dieta y de las vitaminas A, D, E y K. Como resultado, la grasa no digerida que pasa al intestino grueso causa diarrea, mientras que la malabsorción continua de grasa puede provocar pérdida de peso y deficiencias de vitaminas. Una medición de laboratorio de la cantidad de grasa en las deposiciones puede revelar si la grasa de la dieta se absorbe normalmente o no.

Las vitaminas A, D, E y K, denominadas colectivamente como las vitaminas liposolubles, se absorben del intestino de la misma manera que se absorbe la grasa de la dieta. Por lo tanto, las deficiencias de estas vitaminas pueden ocurrir en la colestasis avanzada. Además, tenga en cuenta que algunas de las otras afecciones asociadas con PBC, como la insuficiencia pancreática, la enfermedad celíaca y la esclerodermia con sobrecrecimiento bacteriano, también pueden conducir a la malabsorción de grasa y de vitaminas liposolubles. Sin embargo, antes del desarrollo de ictericia, las deficiencias de vitaminas A y E en realidad ocurren solo en una minoría de personas con PBC. La deficiencia de vitamina A causa una disminución de la visión en la oscuridad. La deficiencia de vitamina E puede causar sensaciones anormales en la piel o debilidad muscular debido a sus efectos sobre los nervios que se extienden desde la médula espinal.

Como ya se señaló, la deficiencia de vitamina D produce osteomalacia (huesos con cantidades inadecuadas de calcio depositadas en ellos). La deficiencia de vitamina K reduce la producción de proteínas de coagulación sanguínea en el hígado y, en consecuencia, provoca una tendencia a sangrar fácilmente. Además, la deficiencia resultante de los factores de coagulación hace que un análisis de sangre llamado tiempo de protrombina (prueba de coagulación de la sangre) se vuelva anormal. La protrombina es un factor de coagulación que se produce en el hígado y se necesita para la coagulación normal de la sangre. Es importante reconocer que el daño hepático en sí mismo también puede afectar la producción de factores de coagulación de la sangre y causar un sangrado fácil y un tiempo de protrombina anormal.

Ictericia

Uno de los principales signos de PBC avanzado es la ictericia, que es una apariencia amarilla de la parte blanca de los ojos y la piel. La ictericia generalmente se nota primero como un color amarillento de la parte blanca de los ojos. La ictericia refleja mayores niveles de bilirrubina en la sangre. La bilirrubina es un producto de desecho amarillo que normalmente se produce principalmente en el hígado, se entrega en la bilis al intestino y se deposita en las heces (deposiciones).

A medida que la colestasis empeora como resultado de la destrucción de los pequeños conductos biliares que transportan la bilis desde el hígado, los niveles de bilirrubina aumentan en la sangre y producen ictericia. La ictericia sutil es detectable solo a la luz solar y no a la luz artificial. Aún así, la ictericia no se hace visible hasta que el nivel de bilirrubina en la sangre (normalmente inferior a aproximadamente un mg%) llega a aproximadamente tres mg%. La aparición simultánea de ictericia y picazón es menos común que la aparición de picazón sola, pero es más común que la ictericia que precede a la picazón o ictericia sin picazón.

Hiperpigmentación

La colestasis aumenta la producción del pigmento oscuro, melanina, que se encuentra en la piel. El oscurecimiento de la piel se llama hiperpigmentación. Lo que es notable acerca de la pigmentación es que ocurre en áreas del cuerpo expuestas al sol y no expuestas. Además, el rascado prolongado debido a la picazón severa en PBC puede intensificar la pigmentación, lo que lleva a áreas oscuras y una apariencia manchada o manchada de la piel.

Malignidad

Los primeros informes indicaron que las mujeres con PBC podrían tener un mayor riesgo de desarrollar cáncer de seno. Posteriormente, sin embargo, estudios más amplios no confirmaron esta posibilidad. Consulte la sección sobre cáncer de hígado (cáncer hepatocelular).

Manifestaciones de las complicaciones de la cirrosis en la cirrosis biliar primaria

Se discutirán las manifestaciones de las siguientes complicaciones de la cirrosis:

• Edema y ascitis.
• Sangrado de varices
• Encefalopatía hepática
• Hiperesplenismo
• Síndrome hepatorrenal
• Síndrome hepatopulmonar
• Cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular)

Edema y ascitis

A medida que se desarrolla la cirrosis del hígado, se envían señales a los riñones para retener sal y agua. Este exceso de líquido se acumula primero en el tejido debajo de la piel de los tobillos y las piernas (debido a la presión de la gravedad). Esta acumulación de líquido se llama edema o edema de picadura . El edema de picadura se refiere a la observación de que presionar con la yema del dedo contra un tobillo o una pierna hinchada provoca una hendidura que persiste durante un tiempo después de liberar la presión. En realidad, cualquier tipo de presión suficiente, como la parte elástica de los calcetines, puede producir edema de picadura. La hinchazón a menudo es peor al final del día y puede disminuir durante la noche. A medida que se retiene más sal y agua y disminuye la función hepática, también se puede acumular líquido en el abdomen. Esta acumulación de líquido (llamada ascitis) causa hinchazón del abdomen.

Sangrado de Varices

En la cirrosis, el tejido cicatricial (fibrosis) y los nódulos en regeneración de los hepatocitos bloquean (obstruyen) el flujo sanguíneo en la vena porta en prácticamente todos los pacientes. La vena porta transporta sangre desde los intestinos, el bazo y otros órganos abdominales al hígado en el camino de regreso al corazón y los pulmones. La acumulación de presión causada por el bloqueo en la vena porta se llama hipertensión portal. Cuando la presión en la vena porta se eleva lo suficiente, hace que la sangre fluya a través de vasos alternativos (caminos de menor resistencia). A menudo, estos vasos incluyen venas en el revestimiento de la parte inferior del esófago y la parte superior del estómago.

Cuando estas venas se dilatan (dilatan) debido al aumento del flujo sanguíneo y la presión, se les conoce como varices esofágicas o gástricas, dependiendo de dónde se encuentren. Entonces, la hipertensión portal y las várices se desarrollan en PBC después de que se establece la cirrosis. Solo una minoría de las personas con PBC desarrolla hipertensión portal y várices antes de que ocurra la cirrosis. Cuanto mayor es la presión portal, mayores son las várices (venas dilatadas).

En consecuencia, las personas con várices grandes corren el riesgo de que las várices exploten y sangren en el intestino. Por lo tanto, se recomienda que las personas con PBC se realicen una endoscopia superior en el momento del diagnóstico y aproximadamente cada tres años a partir de entonces para detectar y luego, si es necesario, tratar las várices. Una endoscopia superior es una mirada directa con un instrumento tubular (un endoscopio superior) en el esófago y el estómago.

Encefalopatía hepática

La proteína en nuestra dieta es convertida por bacterias normalmente presentes en el intestino en sustancias que pueden alterar la función del cerebro. Cuando estas sustancias (amoníaco, por ejemplo) se acumulan en el cuerpo, se vuelven tóxicas. Ordinariamente, estos compuestos potencialmente tóxicos se transportan en la vena porta al hígado normal donde se desintoxican.

Cuando la cirrosis y la hipertensión portal están presentes, parte del flujo sanguíneo en la vena porta, como ya se describió, evita el hígado al fluir a través de vasos sanguíneos alternativos. Algunos de los compuestos tóxicos toman esta ruta de derivación y, por lo tanto, escapan de la desintoxicación del hígado. El resto de los compuestos tóxicos viajan con el resto del flujo sanguíneo portal al hígado. Sin embargo, un hígado dañado puede estar funcionando tan mal que no puede desintoxicar los compuestos tóxicos presentes en la sangre portal. En esta situación, los compuestos tóxicos pueden atravesar el hígado y escapar de la desintoxicación.

Por lo tanto, de estas dos maneras, en proporciones variables, dando vueltas (sin pasar por el hígado) y atravesando el hígado, los compuestos tóxicos se acumulan en la sangre. Cuando los compuestos tóxicos acumulados en el torrente sanguíneo deterioran la función del cerebro, la afección se denomina encefalopatía hepática. Dormir durante el día en lugar de por la noche (inversión del patrón de sueño normal) es uno de los primeros síntomas de la encefalopatía hepática. Otros síntomas incluyen irritabilidad, incapacidad para concentrarse o realizar cálculos, pérdida de memoria, confusión o niveles deprimidos de conciencia. Finalmente, la encefalopatía hepática severa causa coma.

Hiperesplenismo

El bazo normalmente actúa como un filtro que elimina los glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas (partículas pequeñas que ayudan a detener el sangrado de una superficie cortada) de la sangre. A medida que aumenta la presión portal, bloquea cada vez más el flujo sanguíneo desde el bazo al hígado. La presión hacia atrás resultante en los vasos sanguíneos que provienen del bazo hace que el órgano se agrande (esplenomegalia). A veces, el bazo se estira tanto que provoca dolor abdominal.

A medida que el bazo se agranda, filtra más y más elementos de la sangre. Hiperesplenismo es el término utilizado para describir la esplenomegalia asociada con un recuento bajo de glóbulos rojos (anemia), recuento bajo de glóbulos blancos (leucopenia) y / o recuento bajo de plaquetas (trombocitopenia). La anemia puede causar debilidad, la leucopenia contribuye a la susceptibilidad a las infecciones y la trombocitopenia puede afectar la coagulación de la sangre.

Síndrome Hepatorenal

Las personas con enfermedad hepática avanzada e hipertensión portal a veces pueden desarrollar el síndrome hepatorrenal. Este síndrome es un problema grave con el funcionamiento de los riñones sin daño físico real a los riñones mismos. El síndrome hepatorrenal se define por la falla progresiva de los riñones para eliminar sustancias de la sangre y producir volúmenes adecuados de orina a pesar de que se mantienen algunas otras funciones renales, como la retención de sal. Si la función hepática mejora o se trasplanta un hígado sano a un paciente con síndrome hepatorrenal, los riñones a menudo comienzan a funcionar normalmente. Esta restauración de la función renal indica que la insuficiencia hepática está asociada con la incapacidad del hígado para producir o desintoxicar sustancias que afectan la función renal.

Síndrome Hepatopulmonar

En raras ocasiones, algunas personas con cirrosis avanzada pueden desarrollar el síndrome hepatopulmonar. Estas personas pueden experimentar dificultad para respirar porque ciertas hormonas liberadas en la cirrosis avanzada causan un funcionamiento anormal de los pulmones. El problema pulmonar básico en el síndrome hepatopulmonar es que la sangre que fluye a través de los pequeños vasos en los pulmones no entra en contacto suficiente con los alvéolos (bolsas de aire) de los pulmones. Por lo tanto, la sangre no puede recoger suficiente oxígeno del aire que se respira y el paciente experimenta dificultad para respirar.

Cáncer de hígado

Las personas con PBC que desarrollan cirrosis tienen un mayor riesgo de desarrollar un cáncer primario de las células hepáticas (hepatocitos) llamado cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular). Primario se refiere al hecho de que el tumor se origina en el hígado. Un tumor secundario se origina en otra parte del cuerpo y puede extenderse (hacer metástasis) al hígado.

La cirrosis por cualquier causa aumenta el riesgo de cáncer de hígado. Por lo tanto, el desarrollo de un cáncer primario de hígado en un individuo con PBC no es inesperado. Sin embargo, el riesgo de carcinoma hepatocelular en PBC parece ser menor que el riesgo de cirrosis causada por otras enfermedades hepáticas, como la hepatitis viral crónica. Un informe de 2003 indicó que el carcinoma hepatocelular podría ser más común en hombres que en mujeres con PBC. De hecho, esta serie de 273 pacientes con CBP avanzado encontró carcinoma hepatocelular en el 20% de los hombres en comparación con solo el 4, 1% de las mujeres. Sin embargo, no se comprende la forma en que se desarrolla el cáncer hepatocelular en PBC.

Los síntomas y signos más comunes de cáncer primario de hígado son dolor e hinchazón abdominal, agrandamiento del hígado, pérdida de peso y fiebre. Además, estos tumores hepáticos pueden producir y liberar una serie de sustancias, incluidas las que causan un aumento de los glóbulos rojos (eritrocitosis), niveles bajos de azúcar en la sangre (hipoglucemia) y niveles altos de calcio en la sangre (hipercalcemia).

Las pruebas de diagnóstico más útiles para el carcinoma hepatocelular son un análisis de sangre llamado alfafetoproteína y un estudio de imagen del hígado (ya sea una tomografía computarizada o una resonancia magnética con colorante / contraste intravenoso). Las mejores pruebas de detección para la detección temprana del carcinoma hepatocelular en personas con cirrosis son los niveles seriales de alfafetoproteína y los exámenes de ultrasonido del hígado cada 6 a 12 meses. Es importante tener en cuenta que aproximadamente el 40% de los cánceres hepatocelulares no producen niveles elevados de alfafetoproteína.

Enfermedades asociadas con cirrosis biliar primaria

Se discutirán las manifestaciones de las siguientes enfermedades asociadas con PBC:

• Disfunción tiroidea
• Síndrome de sicca
• El fenómeno de Raynaud
• Esclerodermia
• Artritis Reumatoide
• Enfermedad celíaca
• Infecciones del tracto urinario
• Cálculos biliares
• Otras enfermedades asociadas

Disfunción tiroidea

Alrededor del 20% de las personas con PBC desarrollan una reacción autoinmune contra la glándula tiroides. Esta reacción produce una inflamación de la glándula, llamada tiroiditis. Cuando la glándula tiroides se inflama por primera vez, solo una minoría de estas personas experimenta dolor o sensibilidad en la tiroides. Este dolor generalmente es leve y se encuentra sobre la glándula en la parte delantera de la parte inferior del cuello. De hecho, la mayoría de las personas no experimentan síntomas de la tiroiditis hasta algunos meses o años después de que comenzó la reacción autoinmune. Para entonces, la disminución lenta y gradual de la función tiroidea resultante de la inflamación puede causar una producción insuficiente de hormona tiroidea, llamada hipotiroidismo.

Cabe señalar que los síntomas y signos de hipotiroidismo, que incluyen fatiga, aumento de peso y colesterol elevado, se desarrollan gradualmente y pueden ser bastante sutiles. Además, pueden confundirse fácilmente con los del propio PBC. Por lo tanto, los médicos pueden evaluar periódicamente la función tiroidea en todas las personas con PBC para detectar hipotiroidismo e iniciar el tratamiento mediante el reemplazo de la hormona tiroidea. Sin embargo, a menudo, la tiroiditis ocurre y las indicaciones de hipotiroidismo se encuentran mucho antes de que se haga el diagnóstico de PBC.

Síndrome de Sicca

Hasta la mitad de las personas con PBC experimentan una sensación de sequedad en los ojos o la boca seca, conocida como síndrome sicca o, alternativamente, síndrome de Sjögren. Este síndrome es causado por una inflamación autoinmune de las células del revestimiento de los conductos que transportan lágrimas o saliva. En raras ocasiones, las personas experimentan las consecuencias de la sequedad en otras áreas del cuerpo, incluida la tráquea o la laringe (que causa ronquera) y la vagina. Esta inflamación autoinmune y el secado de secreciones también pueden ocurrir, aunque aún más raramente, en los conductos del páncreas. La función pancreática deficiente resultante (insuficiencia pancreática) puede causar una absorción deficiente de la grasa y las vitaminas liposolubles.

El fenómeno de Raynaud

El fenómeno de Raynaud comienza con un intenso palidez (palidez) de la piel de los dedos de manos y pies cuando se exponen al frío. Cuando las manos o los pies se vuelven a calentar, el blanqueo cambia característicamente a una decoloración púrpura y luego a un rojo brillante, a menudo asociado con un dolor punzante. Este fenómeno se debe al frío que causa una constricción (estrechamiento) de las arterias que suministran sangre a los dedos de manos y pies. Luego, con el recalentamiento de las manos o los pies, se restablece el flujo sanguíneo y se produce enrojecimiento y dolor. El fenómeno de Raynaud a menudo se asocia con esclerodermia.

Esclerodermia

Aproximadamente del 5% al ​​15% de las personas con PBC desarrollan esclerodermia leve, una condición en la cual la piel alrededor de los dedos de las manos y los pies y la boca se tensa. Además, la esclerodermia involucra los músculos del esófago y el intestino delgado. El esófago conecta la boca con el estómago, y sus músculos ayudan a impulsar los alimentos tragados al estómago. Además, una banda muscular (el esfínter esofágico inferior), que se encuentra en la unión del esófago y el estómago, tiene otras dos funciones. Una es abrir para permitir que la comida pase al estómago. La otra es cerrar para evitar que los jugos estomacales que contienen ácido regresen al esófago.

Por lo tanto, la esclerodermia también puede causar síntomas esofágicos e intestinales. Por lo tanto, la participación de los músculos esofágicos que impulsan los alimentos a través del esófago resulta en dificultad para tragar. Muy a menudo, las personas experimentan esta dificultad como una sensación de comida sólida que se pega en el pecho después de tragar. La participación del músculo del esfínter esofágico inferior previene el cierre del extremo inferior del esófago y, por lo tanto, permite el reflujo del ácido del estómago, causando el síntoma de acidez estomacal. La acidez estomacal, que no es causada por un problema cardíaco, generalmente se experimenta como una sensación de ardor en el centro del cofre. La participación de los músculos del intestino delgado en la esclerodermia puede causar una afección llamada sobrecrecimiento bacteriano, que puede conducir a una mala absorción de grasa y diarrea. Para obtener más información sobre esta condición, lea el artículo sobre la esclerodermia.

Finalmente, una minoría de personas con PBC tiene una variante de esclerodermia conocida como síndrome CREST. El término CREST se refiere a depósitos de C alcium en la piel, el fenómeno de R aynaud, la disfunción muscular del sofago E, el endurecimiento de la piel de los dedos llamados esclerodactilia y pequeños vasos sanguíneos dilatados debajo de la piel llamados elangiectasias T.

Artritis Reumatoide

Un tipo anormal de anticuerpo, llamado factor reumatoide, se encuentra en la sangre de la mayoría de las personas con artritis reumatoide. Este anticuerpo también se encuentra en un pequeño número de individuos con PBC. Aunque algunas personas con PBC con el factor reumatoide también tienen síntomas de dolor y rigidez en las articulaciones, la mayoría no.

Enfermedad celíaca

Esta enfermedad autoinmune del intestino ocurre en aproximadamente el 6% de las personas con PBC. La enfermedad perjudica la absorción intestinal de grasas en la dieta y otros nutrientes, lo que resulta en diarrea y deficiencias nutricionales y vitamínicas. La enfermedad celíaca es causada por la intolerancia al gluten, un componente del trigo, la cebada y el centeno en la dieta. Como ya se mencionó, pueden ocurrir síntomas similares en la PBC como resultado de la mala absorción de grasa debido a la disminución del flujo de bilis hacia el intestino. En cualquier caso, las personas con PBC con los signos o síntomas de mala absorción de grasa deben hacerse una prueba de celiaquía. El diagnóstico de la enfermedad celíaca se realiza al encontrar ciertos anticuerpos séricos (por ejemplo, los llamados antigliadina o anticuerpos antiendomisiales), características de biopsia intestinal características y una respuesta generalmente dramática a la restricción dietética de gluten.

Infecciones del tracto urinario

Las infecciones bacterianas recurrentes de la orina ocurren en algunas mujeres con PBC. Estas infecciones pueden no presentar síntomas o causar la sensación de una necesidad frecuente y urgente de orinar con una sensación de ardor al orinar.

Cálculos biliares

Las personas con PBC pueden desarrollar dos tipos de cálculos biliares en la vesícula biliar. Un tipo (llamado cálculos biliares de colesterol) contiene principalmente colesterol, y es, con mucho, el tipo más común de cálculos biliares que se encuentra en la población general. El otro tipo (llamado cálculos biliares pigmentarios) contiene principalmente pigmentos biliares (incluida la bilirrubina) y calcio. Este tipo de cálculos biliares ocurre con mayor frecuencia en todos los tipos de cirrosis, incluida la PBC.

Los cálculos biliares ocurren en aproximadamente el 30% de los adultos en la población general y son al menos dos veces más comunes en mujeres que en hombres. Por lo tanto, no es sorprendente que los cálculos biliares sean especialmente frecuentes en personas que tienen otras afecciones que tienden a afectar más a las mujeres que a los hombres, como la PBC. El síntoma más común de los cálculos biliares es el dolor abdominal. A veces, pueden causar náuseas, fiebre y / o ictericia. Pero la mayoría de los cálculos biliares no causan ningún síntoma. El diagnóstico de cálculos biliares generalmente se realiza mediante imágenes de ultrasonido de la vesícula biliar.

Otras enfermedades asociadas

En raras ocasiones, una enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), un problema renal (acidosis tubular renal), una función pancreática deficiente (insuficiencia pancreática), como se mencionó anteriormente, o una afección pulmonar (fibrosis intersticial pulmonar) puede asociarse con PBC.

Exámenes de sangre en la cirrosis biliar primaria

La anomalía clave en el análisis de sangre en PBC y todas las enfermedades hepáticas asociadas con la colestasis es un nivel elevado de enzima fosfatasa alcalina en la sangre. El hallazgo de una elevación concurrente del nivel sanguíneo de gamma glutamil transpeptidasa (ggt) demuestra que la fosfatasa alcalina elevada proviene del hígado, en lugar del hueso (otra fuente de fosfatasa alcalina). Otras enzimas hepáticas, como la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT), pueden ser normales o solo ligeramente elevadas en el momento del diagnóstico. A medida que aumenta la duración de la enfermedad, ambas enzimas hepáticas (las aminotransferasas) generalmente se elevan de un grado leve a moderado, mientras que la fosfatasa alcalina puede llegar a ser muy alta. Para obtener más información sobre los análisis de sangre del hígado, lea el artículo Análisis de sangre del hígado.

Otros análisis de sangre también pueden ser útiles en el diagnóstico de PBC. Por ejemplo, la inmunoglobulina M en suero (IgM) con frecuencia está elevada. Además, casi todos los pacientes con colestasis desarrollan niveles elevados de colesterol (como se señaló anteriormente), y algunos también desarrollan triglicéridos elevados. Además, probar los niveles de estas grasas (lípidos) puede identificar a las personas que pueden formar depósitos de colesterol en la piel o los nervios. (Vea la sección sobre xantomas arriba).

Prueba de anticuerpos antimitocondriales

Los AMA son detectables en el suero en 95 a 98% de los individuos con PBC, como se señaló anteriormente. La prueba más económica para AMA aplica muestras diluidas de suero de un paciente en secciones de tejido de estómago o riñón de rata en el laboratorio. (Recuerde que las mitocondrias están presentes en todas las células, no solo en las células del hígado y los conductos biliares). Los anticuerpos séricos que se unen (se unen) a las membranas mitocondriales dentro de las células del tejido se pueden observar con un microscopio. Se informa la muestra de suero más diluida que muestra esta reacción de unión, usando el término título. El título indica la muestra de suero más diluida que reacciona con las mitocondrias del tejido. Un título más alto significa que hay una mayor cantidad de AMA en el suero.

Los títulos de AMA en PBC son casi universalmente mayores o iguales de 1 a 40. Esto significa que una muestra de suero diluida con 40 veces su volumen original todavía contiene suficientes anticuerpos antimitocondriales para ser detectados en la reacción de unión. Un AMA positivo con un título de al menos 1:40 en un adulto con una fosfatasa alcalina elevada es altamente específico para el diagnóstico de PBC. El antígeno reconocido por AMA en pacientes con PBC ahora se sabe que es PDC-E2 y también a menudo se lo conoce como el antígeno M2, como se discutió anteriormente. Por lo tanto, las pruebas recientemente desarrolladas para anticuerpos que se unen a PDC-E2 son más específicas y ahora están disponibles para confirmar el diagnóstico de PBC.

Es de destacar que aproximadamente el 20% de los pacientes con AMA también tienen autoanticuerpos antinucleares (ANA) y / o anti-músculo liso (SMA) en la sangre. El ANA y la SMA se encuentran más característicamente en una enfermedad llamada hepatitis autoinmune crónica. Resulta que los pacientes que tienen AMA persistentemente indetectable pero que por lo demás tienen evidencia clínica, de laboratorio y de biopsia hepática de PBC, todos tienen ANA o SMA. Se ha referido a estos pacientes como que tienen PBC negativo para AMA, colangiopatía autoinmune o colangitis autoinmune. La historia natural, las enfermedades asociadas, las anormalidades de las pruebas de laboratorio y la patología hepática son indistinguibles entre los pacientes con AMA positivo y con AMA negativo. Por lo tanto, parece inapropiado, al menos por ahora, clasificar esta enfermedad negativa para AMA como diferente de PBC. En consecuencia, esta situación debe denominarse un PBC negativo para MA . En raras ocasiones, algunos otros pacientes parecen tener características simultáneas de PBC y hepatitis autoinmune crónica. Dichas personas tienen un síndrome de superposición.

Pruebas de imagen para diagnosticar la cirrosis biliar primaria

La ecografía del hígado se recomienda para las personas cuyos análisis de sangre muestran colestasis. Los análisis de sangre colestática presentan una fosfatasa alcalina y ggt desproporcionadamente elevada, en comparación con ALT y AST. El propósito del examen de ultrasonido es visualizar los conductos biliares para excluir el bloqueo mecánico (obstrucción) de los conductos biliares más grandes como la causa de la colestasis. Los cálculos biliares o tumores, por ejemplo, pueden causar obstrucción mecánica de los conductos biliares. El bloqueo puede causar una mayor presión en los conductos biliares que conduce a la dilatación (ensanchamiento) de los conductos biliares aguas arriba.

Los conductos biliares dilatados causados ​​por obstrucción mecánica generalmente se pueden visualizar en la ecografía. Los conductos biliares dilatados también se pueden ver usando otras técnicas de imagen como la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (MRI) o un procedimiento endoscópico llamado CPRE. Por otro lado, en PBC, los conductos que se están destruyendo son tan pequeños que no se puede ver ninguna dilatación de los conductos aguas arriba con ninguna de las técnicas de imagen. Para el diagnóstico de personas con CBP con pruebas hepáticas colestáticas, un AMA positivo y un examen de ultrasonido normal generalmente son suficientes. En esta situación, generalmente no se requieren otros estudios de imágenes de los conductos biliares.

Biopsia hepatica

Los beneficios de hacer una biopsia de hígado (tomar una muestra de tejido) incluyen:

• Confirmación del diagnóstico.
• Determinación de la etapa de la enfermedad.
• Identificación de cualquier otra enfermedad hepática concurrente.

Los patólogos (médicos que analizan muestras de tejido) han dividido la evolución de PBC en cuatro etapas reconocibles por la apariencia microscópica de la biopsia hepática.

1. Inflamación progresiva de los tractos porta y sus pequeños conductos biliares.
2. La inflamación causa la destrucción de los pequeños conductos biliares y se extiende para involucrar también las células hepáticas cercanas (hepatocitos)
3. Extensas cicatrices (fibrosis) sobresalen de los tractos portal inflamados hacia la región de las células hepáticas.
4. Cirrosis

Desde una perspectiva práctica, los médicos a menudo dividen la enfermedad en etapas prefibróticas (antes de la cicatrización) y fibróticas (cicatrización o cirrosis), que generalmente siguen utilizando los resultados de la biopsia.

Los pacientes a menudo preguntan si una biopsia de hígado es obligatoria. La respuesta generalmente depende del nivel de confianza para establecer el diagnóstico de PBC mediante pruebas hepáticas, autoanticuerpos y ultrasonido. En presencia de pruebas de hígado colestásico, altos niveles de AMA y una ecografía que no muestra obstrucción del conducto biliar en una mujer de mediana edad, el diagnóstico de PBC se puede hacer con bastante confianza sin una biopsia. El tratamiento a menudo se puede iniciar, por ejemplo, con ácido ursodesoxicólico (UDCA, un ácido biliar natural que se produce en pequeñas cantidades por las células hepáticas normales).

Sin una biopsia, sin embargo, la etapa (extensión) de la enfermedad permanecería indefinida. Una biopsia ayuda al paciente a saber dónde se encuentran en la historia natural de la enfermedad. Además, conocer la etapa de PBC puede ayudar a los médicos a decidir sobre la prescripción de ciertos medicamentos (por ejemplo, corticosteroides) que pueden ser efectivos en las primeras etapas y menos valiosos en las etapas posteriores.

Por otro lado, se presume que las personas con PBC que ya tienen las complicaciones de la cirrosis (por ejemplo, ascitis, várices o encefalopatía hepática) tienen enfermedad hepática avanzada. En estas personas con PBC, los estudios de imagen por sí solos suelen ser suficientes para excluir los conductos dilatados y no se necesita una biopsia para clasificar la enfermedad. De lo contrario, la presencia o ausencia de otros síntomas (aparte de la presencia de aquellos claramente debidos a las complicaciones de la cirrosis) no es una guía precisa de la etapa de PBC en una biopsia hepática. Por ejemplo, en una gran serie de pacientes, aproximadamente el 40% de aquellos sin síntomas tenían cirrosis en la biopsia hepática.

Diagnóstico primario de cirrosis biliar

Los criterios para un diagnóstico definitivo de PBC se establecieron con el fin de realizar investigaciones clínicas, incluidos ensayos terapéuticos, sobre la enfermedad. Los criterios fueron diseñados para identificar a todos los pacientes con PBC clásico y excluir a cualquier paciente con un diagnóstico cuestionable. Se establece un diagnóstico definitivo de PBC en un paciente que tiene los tres siguientes:

• Pruebas de hígado colestásico (fosfatasa alcalina y ggt elevados más que ALT y AST)
• AMA positivo en un título mayor o igual a 1:40
• Diagnóstico o biopsia hepática compatible

Progresión de la cirrosis biliar primaria

El curso de la progresión natural (la historia natural) en PBC se puede dividir en cuatro fases clínicas (preclínica, asintomática, sintomática y avanzada). Además, según nuestro conocimiento de los hallazgos clínicos en pacientes con CBP, se han desarrollado modelos matemáticos que pueden predecir el resultado (pronóstico) para pacientes individuales.

Fases clínicas de la cirrosis biliar primaria

Las cuatro fases clínicas secuenciales (síntomas y pruebas) de PBC son:

• Preclínico
• Asintomático
• Sintomático
• Avanzado

Es importante darse cuenta de que el tiempo requerido para evolucionar de una fase clínica a otra varía sustancialmente entre los individuos. Además, tenga en cuenta que estas fases clínicas son diferentes de las etapas patológicas determinadas por la biopsia hepática. Lo que es más importante, dado que el diagnóstico a menudo se realiza primero entre las edades de 30 y 60 años y la progresión de la enfermedad suele ser tan lenta, la PBC no reduce la esperanza de vida en todos los pacientes.

Las fases secuenciales en la progresión natural de PBC sin terapia.

Fase	Caracteristicas	Duración
Preclínico	Ausencia de síntomas. Pruebas normales de hígado. AMA positivo	Poco definido; estimado de 2 a 10 años
Asintomático	Ausencia de síntomas. Pruebas de hígado anormales. AMA positivo	Indefinido en algunos pacientes; 2 a 20 años en otros
Sintomático	Síntomas Pruebas de hígado anormales. AMA positivo	3 a 11 años
Avanzado	Síntomas Complicaciones de la cirrosis. e insuficiencia hepática Pruebas de hígado anormales. AMA positivo	0 a 2 años sin trasplante de hígado

Fase preclínica La primera fase se caracteriza por la presencia de AMA en un título mayor o igual a 1:40 en un adulto sin ninguna anormalidad en los análisis de sangre del hígado o síntomas de enfermedad hepática. Esta fase se conoce como preclínica porque generalmente no hay razón para que las personas en esta fase de la enfermedad vean a un médico o se realicen pruebas. Además, dado que las pruebas de detección de AMA no se realizan de manera rutinaria, solo se ha identificado un pequeño número de tales personas. Por lo tanto, las personas con un AMA sin síntomas o análisis de sangre hepáticos anormales se han identificado solo como resultado de estudios de investigación de autoanticuerpos en personas aparentemente sanas.

Sin embargo, incluso con solo el AMA positivo aislado, estas personas parecen tener PBC. Esta conclusión se basa en la presencia de características diagnósticas o compatibles en una biopsia hepática y hallazgos posteriores o eventos clínicos durante la observación a largo plazo. Por lo tanto, más del 80% de estas personas con solo un AMA positivo finalmente desarrollan pruebas de sangre hepática colestásica seguidas de los síntomas típicos de PBC.

Después del descubrimiento de una prueba de AMA positiva aislada, el tiempo antes del desarrollo de las pruebas hepáticas colestáticas osciló entre 11 meses y 19 años. La mediana del tiempo (el tiempo en que el 50% de las personas habían desarrollado pruebas de hígado colestásico) fue de 5, 6 años. Durante 11 a 24 años de observación comenzando en la fase preclínica de 29 pacientes, 5 murieron. Sin embargo, ninguno de los cinco murió como resultado de una enfermedad hepática y la edad media de muerte fue de 78 años.

Fase asintomática : esta fase se caracteriza por un AMA positivo y análisis de sangre hepática colestásica en una persona sin síntomas de enfermedad hepática. El descubrimiento incidental de una fosfatasa alcalina elevada es lo que más comúnmente lleva al diagnóstico de PBC en esta fase. La fosfatasa alcalina elevada generalmente se descubre después de analizar la sangre de forma rutinaria o por otra razón clínica.

Los resultados de tres grandes estudios indican que el 40% de estos pacientes asintomáticos desarrollarán síntomas de enfermedad hepática en los próximos 6 años. Más allá de eso, otro 33% de los pacientes probablemente desarrollarán síntomas entre 6 y 12 años. Un seguimiento más prolongado no está disponible, pero esta fase asintomática puede persistir indefinidamente en una minoría de pacientes con CBP.

Fase sintomática Esta fase se define por un AMA positivo, análisis de sangre del hígado persistentemente anormales y la presencia de síntomas de PBC. La duración de esta fase entre los pacientes también es bastante variable, con una duración de 3 a 11 años.

Fase avanzada En esta fase, los pacientes sintomáticos desarrollan complicaciones de cirrosis e insuficiencia hepática progresiva. La duración de esta fase varía de meses a 2 años. Estos pacientes corren el riesgo de morir a menos que se sometan a un trasplante de hígado exitoso.

Predicción de cirrosis biliar primaria con modelos matemáticos

Los investigadores de la Clínica Mayo realizaron análisis estadísticos de muchas variables (diferentes tipos de datos) en un gran grupo de pacientes con CBP seguidos durante muchos años. Utilizaron los resultados para derivar una ecuación matemática para calcular la denominada puntuación de riesgo de Mayo (MRS). Resulta que el cálculo se basa en los resultados de tres de los análisis de sangre del paciente (bilirrubina total, albúmina y tiempo de protrombina), la edad del paciente y la presencia de suficiente retención de líquidos para hinchar las piernas (edema) o abdomen (ascitis) La puntuación de riesgo de Mayo proporciona información precisa sobre el resultado (pronóstico) de pacientes individuales a lo largo del tiempo. Ha sido validado y actualmente se usa para determinar qué pacientes con PBC deben incluirse en una lista de espera de trasplante de hígado.

Los médicos pueden calcular fácilmente el puntaje de riesgo de Mayo para sus pacientes visitando el sitio de Internet de Mayo Clinic. No hay cargo Los resultados proporcionan una supervivencia estimada para el paciente durante los próximos años. Los pacientes con una esperanza de vida estimada del 95% o menos durante un año cumplen con los criterios mínimos de inclusión establecidos por la Red Unida de Intercambio de Órganos (UNOS) para los candidatos a trasplante de hígado.

Embarazo y cirrosis biliar primaria

Como se discutió anteriormente, algunas mujeres experimentan picazón durante el último trimestre del embarazo cuando los niveles hormonales de estrógenos son altos. Una minoría de estas mujeres puede tener una predisposición a desarrollar PBC o puede tener PBC temprano que aún no se ha diagnosticado.

En la literatura médica, el embarazo en mujeres con un diagnóstico establecido de PBC no se ha informado con frecuencia. Si bien los primeros informes sugirieron que el resultado fue subóptimo tanto para el feto como para la madre, informes posteriores indicaron que las mujeres con PBC pueden tener bebés sanos. Sin embargo, estas mujeres pueden desarrollar picazón o ictericia durante el último trimestre. De lo contrario, el curso clínico de PBC no tiende a empeorar o mejorar durante la mayoría de los embarazos. Aunque algunos bebés pueden nacer varias semanas antes de tiempo, solo se ha informado de un aborto espontáneo. Además, el riesgo de anomalías fetales no parece aumentar en los embarazos de mujeres con PBC.

Dado que la cirrosis avanzada interfiere con el procesamiento (metabolismo) de las hormonas sexuales, la probabilidad de que una mujer con enfermedad hepática avanzada quede embarazada es pequeña. Sin embargo, es importante saber que las pacientes con CBP que podrían quedar embarazadas no deberían recibir inyecciones de vitamina A porque puede causar defectos de nacimiento (consulte la sección sobre el tratamiento de la mala absorción de grasas). La posibilidad de que la terapia con ácido ursodesoxicólico cause daño fetal se clasifica como remota pero posible ya que no se han realizado estudios adecuados en mujeres embarazadas. La seguridad de la terapia con ácido ursodesoxicólico tomada por las madres con CBP para sus lactantes es desconocida y se considera controvertida.